近期，宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心的Angela DeMichele教授在10月ASCO全体会议系列会议上介绍了PALLAS研究的新发现。对III期PALLAS研究中纳入的IIA期HR+乳腺癌患者进行的一项预先计划的分析（preplanned analysis）结果显示，与单独辅助内分泌治疗（ET）相比，在辅助ET的基础上加用Palbociclib/ target=_blank class=infotextkey>哌柏西利（Palbociclib）并未改善这些患者的结局 [1]。sSV帝国网站管理系统
数据回顾sSV帝国网站管理系统
PALLAS是CDK4/6抑制剂辅助治疗中规模最大的试验，该试验纳入了来自21个国家406家中心的5796例II-III期HR+/HER2-乳腺癌患者，这些患者接受研究者选择的标准辅助ET治疗至少5年±2年哌柏西利治疗。研究的主要终点是侵袭性无病生存期(iDFS)，次要终点包括无浸润性乳腺癌生存期（iBCFS）、无远处复发生存期（DRFS）、无局部区域复发生存期（LRFS）、总生存期（OS）和安全性。研究按分期、既往辅助或新辅助化疗、年龄和地区进行分层。sSV帝国网站管理系统
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2022年1月20日，JCO发表最终分析结果显示，在所有II-III期患者中，辅助ET+哌柏西利未产生iDFS获益，哌柏西利+ET组 vs ET组的4年iDFS为84.2%vs 84.5%（HR=0.96，95%CI 0.81-1.14，P=0.65）。在iBCFS、DRFS、LRFS和OS次要终点方面，哌柏西利组与对照组之间也都没有显著差异 [2]。
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图：PALLAS试验总体人群试验结果sSV帝国网站管理系统
此次会议上，DeMichele教授表示，在纳入分析的1,010例（18%）IIA期患者中，中位随访50个月后，哌柏西利+ET组和ET组中发生iDFS事件的患者比例分别为6.2%和8.9%。各组的4年iDFS率分别为92.9%和92.1%，未达到统计学显著差异（HR=0.75，95%CI 0.48-1.19，P=0.23）。此外，在基于年龄、肿瘤分级、临床风险（T1/N1 vs T2/N0）和接受化疗的任何亚组中均未观察到iDFS的显著差异。IIA期队列的结果与PALLAS中纳入的总体人群的结果一致。
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图：IIA期队列的iDFS结果sSV帝国网站管理系统
此外，在IIB/III期疾病患者亚组中，哌柏西利+ET组与ET组治疗的4年iDFS率也没有差异（85.3%vs 83.6%；HR=0.91，95%CI 0.77-1.07，P=0.24）。
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图：IIA期与IIB/III期队列的iDFS结果sSV帝国网站管理系统
总的来说，这些结果使我们能够得出结论，无论分期如何，在标准辅助ET治疗的基础上加用2年的哌柏西利对早期乳腺癌患者没有任何益处，DeMichele教授表示，在这些发现中，也强调了不同分期预后的差异，无论治疗如何，IIA期组患者的预后表现都更好一些。
失败的原因sSV帝国网站管理系统
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在后续的讨论中，法国Gustave Roussy癌症中心的Fabrice André教授指出，PALLAS研究是有稳健的科学依据支持的，PALOMA-2研究确立了哌柏西利在转移性乳腺癌患者中的无进展生存期（PFS）获益，POP研究显示哌柏西利在术前背景下减少了Ki67相关增殖。为了解释哌柏西利在早期乳腺癌中缺乏疗效，André教授提供了一些可能的解释。
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图：PALOMA-2试验PFS结果sSV帝国网站管理系统
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首先，治疗依从性差可能破坏了结局。他解释说：“这种药物可以说是世界上最好的，但如果患者不能长期服用，也无法改变患者的生活。”Dr. DeMichele也表示同意该观点，指出给药3周、停药1周的给药方案可能导致依从性欠佳，尤其是在治疗不一定能挽救生命的情况下。其次，可能是给药时间不够，哌柏西利可能应给药2年以上，然后再继续ET治疗。再或者，细胞周期停滞可能不是辅助背景下的相关作用机制。如果是，可能就需要持续抑制CDK4/6，以维持对残留肿瘤细胞的抗增殖作用，而这种作用可能在停药1周的治疗休息期间消失。sSV帝国网站管理系统
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在2020年ESMO会议期间，印第安纳大学的Kathy Miller教授也对PALLAS研究的失败结果给出点评，在转移性疾病阶段中获益相似的两种药物（注：阿贝西利和哌柏西利），为何在辅助治疗阶段产生不同的结果？首先可能与统计学有关，或可能是偶然的结果。第二，可能是研究设计缺陷，CDK4/6抑制剂是一类被认为可以逆转内分泌耐药并改善生存获益的药物。然而，肿瘤的早期复发通常受化疗影响较多，受内分泌治疗影响较少。第三，可能是两者作用机制的差异（例如：对细胞周期的影响，对激酶的抑制作用等）。最后，就是用药模式的问题，阿贝西利可以不间断连续用药，哌柏西利是间断给药，不良反应发生率不同，治疗中断率也有所差异 [3]。sSV帝国网站管理系统
失败的意义sSV帝国网站管理系统
但无论得出阴性结果的原因是什么，PALLAS研究仍然具有重要的价值。DeMichele教授表示，在IIA期患者中观察到两组的结局都非常好，这些数据为治疗ER阳性乳腺癌患者提供了一个重要的疗效基准，但同时也强调了需要如ctDNA和其他微小残留病（MRD）等更好的生物标志物以确定真正处于中高风险需要升级辅助治疗的患者。
为此，PALLAS研究的工作仍在继续。患者将继续随访至少10年，以确定哌柏西利是否可降低晚期复发风险。此外还正在进行转化研究分析，以尝试确定基因组或分子标志物是否与哌柏西利治疗反应相关。
André教授则表示，PALLAS的失败为进一步改善辅助治疗试验提供了一些建议。首先，在启动临床llI期试验之前，应更多地基于ctDNA驱动的新辅助或辅助ll期试验中探索药物的疗效。第二，应在开始辅助试验设计前明确药物在此背景下的作用机制。第三，应更密切地监测入组患者的依从性、减量和停药情况。最后，确定合适的给药持续时间，这也是早期癌症药物开发中的一个主要问题。
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参考资料：sSV帝国网站管理系统
[1] https://dailynews.ascopubs.org/do/adjuvant-palbociclib-does-not-reduce-risk-early-recurrence-added-endocrine-therapysSV帝国网站管理系统
[2] Gnant M, Dueck AC, Frantal S, et al. Adjuvant Palbociclib for Early Breast Cancer: The PALLAS Trial Results (ABCSG-42/AFT-05/BIG-14-03). J Clin Oncol. 2022;40(3):282-293. doi:10.1200/JCO.21.02554sSV帝国网站管理系统
[3] Opposing Trial Results on CDK Inhibitors Means Good Science. Medscape October 07, 2020.sSV帝国网站管理系统
